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NASH小鼠模型小鼠检测

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发布时间：2025-03-04 06:57:35 更新时间：2025-03-27 16:46:01

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作者：中科光析科学技术研究所检测中心

NASH小鼠模型构建及检测技术的研究进展

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的进展阶段，已成为全球肝病领域的研究热点。其病理特征包括肝细胞脂肪变性、炎症浸润及纤维化进展，最终可能发展为肝硬化甚至肝细胞癌。由于人类NASH病程漫长且受多因素影响，建立可靠的小鼠模型成为阐明病理机制和评估治疗策略的关键手段。目前研究者通过饮食诱导、基因修饰和化学干预等手段构建的NASH模型已广泛应用于基础研究，但不同模型的表型特征和检测方法仍存在显著差异，如何选择合适模型并开展精准检测成为研究成功的关键。

一、NASH小鼠模型构建方法

1. 饮食诱导模型：高脂高胆固醇饮食（HFHC）联合果糖饮水是最接近人类代谢特征的造模方式，需持续喂养16-24周。胆碱缺乏饮食（MCD）虽能快速诱导脂肪变性和炎症（4-6周），但伴随体重下降的副作用限制了其应用价值。
2. 化学诱导模型：链脲佐菌素（STZ）联合高脂饮食常用于模拟糖尿病相关NASH，该模型在8-12周内即可出现明显纤维化表型。新型化学诱导剂如四氯化碳（CCl4）的短期干预可加速纤维化进程。
3. 基因工程模型：ob/ob（瘦素缺陷）和db/db（瘦素受体缺陷）小鼠自发发展为严重脂肪变性，但炎症反应较弱。新型转基因模型如DIAMOND小鼠可更完整地再现NASH向肝纤维化的演变过程。

二、模型验证的核心检测指标

1. 形态学检测：每周监测体重变化曲线，造模结束后测量肝指数（肝重/体重）。油红O染色定量分析脂质沉积面积，天狼星红染色评估胶原沉积程度。
2. 生化指标检测：血清ALT/AST反映肝损伤程度，TG/TC水平表征脂代谢紊乱，ELISA法检测IL-6、TNF-α等炎症因子浓度。
3. 组织病理学评估：采用NAS评分系统（0-8分）对脂肪变性（0-3）、小叶炎症（0-3）和肝细胞气球样变（0-2）进行半定量分析。纤维化阶段按Ishak评分系统分级。
4. 分子生物学检测：qPCR检测PPARγ、SREBP-1c等脂代谢基因表达，Western blot分析TGF-β1、α-SMA等纤维化标志物，免疫组化检测巨噬细胞标志物F4/80的表达定位。

三、模型应用与局限性

当前主流模型在模拟人类NASH代谢特征方面取得显著进展，特别是HFHC+果糖模型能较好地再现胰岛素抵抗、肥胖等代谢综合征表型。但在实际应用中需注意：小鼠肝脏代谢速率是人类的7倍，纤维化进程显著快于临床患者；动物模型难以完全模拟肠道菌群紊乱、表观遗传修饰等复杂因素。建议联合应用多种检测手段，如微型CT量化肝脏脂肪含量，活体双光子成像动态观察炎症细胞迁移，以提高检测结果的可靠性。

四、未来发展方向

随着单细胞测序技术的应用，研究者已发现小鼠与人类NASH进展中Kupffer细胞亚群转化的物种差异。开发人源化肝嵌合体模型、建立标准化多组学检测平台将成为突破现有模型局限性的重要方向。同时需要建立统一的检测标准操作流程（SOP），特别是在组织取样时间点、染色量化分析方法等方面形成规范，以提高不同实验室研究结果的可比性。

NASH小鼠模型检测体系的完善不仅为药物研发提供关键评价工具，更为揭示疾病发生机制开辟了新途径。通过整合多维度检测数据，研究者可更精准地解析脂毒性、炎症反应和纤维化之间的动态关系，最终推动临床转化研究的突破。