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暴露灭菌要求检测

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发布时间：2025-06-11 13:22:35 更新时间：2025-06-10 13:22:35

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作者：中科光析科学技术研究所检测中心

暴露灭菌要求检测：关键要素与技术规范

暴露灭菌是医疗器具、药品、食品接触材料及实验室耗材等无菌产品生产过程中的核心环节，特指物品完全暴露在设定的灭菌剂（如环氧乙烷EO、过氧化氢蒸汽、甲醛蒸汽等）浓度、温度、湿度和压力环境下，并维持规定时间以达到杀灭所有微生物（包括最具抗性的芽孢）的过程。该过程的可靠性与有效性直接关系到产品的无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL），因此对暴露灭菌阶段的参数进行严格、全面的检测验证至关重要。此类检测旨在确保灭菌过程的可重复性、可追溯性并符合法规要求，最大限度地降低无菌失效风险。

核心检测项目

针对暴露灭菌过程的检测，主要聚焦于验证灭菌关键参数是否达到并维持在预定设定值及其均匀性、稳定性：

灭菌剂浓度确认与分布均匀性： 检测灭菌舱内不同位置（尤其是最难灭菌点）的灭菌剂（如EO, H₂O₂）的实际浓度及其在整个暴露阶段的维持水平。
温度分布与维持： 监测灭菌舱内各点（包括产品内部/最难加热点）在整个暴露阶段的温度，确保其在设定范围内且分布均匀。
湿度（相对湿度）分布与维持： 监测舱内湿度水平，其对于某些灭菌剂（如EO）的生物杀灭效力至关重要，需确保均匀并维持在设定范围。
压力维持： 对于需要特定压力环境的灭菌过程（如蒸汽灭菌虽非典型“暴露”，但压力是关键；部分汽化灭菌也有压力要求），需监测压力的稳定性。
暴露时间： 精确计时灭菌剂浓度、温度、湿度均符合要求状态的持续时间。
生物指示剂挑战试验： 使用已知高抗性的微生物芽孢（如Geobacillus stearothermophilus 用于蒸汽/过氧化氢，Bacillus atrophaeus 用于环氧乙烷）制成的生物指示剂，放置于灭菌舱的最难灭菌位置和产品内部，暴露后进行无菌培养，直接验证灭菌过程的微生物杀灭效力。
物理/化学指示剂： 使用温度/时间指示卡、化学指示剂（CI）等，快速定性或半定量地反映特定参数（如温度、时间、气体接触）是否达到。

关键检测仪器

实施上述检测需要依赖精密的仪器设备：

温度数据记录仪与传感器： 高精度热电偶或热电阻（RTD）传感器，配合多通道无线或有线数据采集记录仪（Datalogger），用于实时记录舱内及产品内部多点温度。
湿度数据记录仪与传感器： 专用的相对湿度传感器，同样配合数据记录仪进行多点监测记录。
压力传感器与记录仪： 用于监测舱内压力变化。
灭菌剂浓度分析仪：
- 环氧乙烷 (EO)： 气相色谱仪（GC）是金标准，尤其配备顶空进样器（HS-GC）或在线采样系统；红外光谱仪（IR）也可用于在线监测。
- 过氧化氢 (H₂O₂)： 常用电化学传感器、光度计或专用的H₂O₂浓度监测仪（如基于催化分解和压力/热导测量原理）。
生物指示剂培养与读取设备： 恒温培养箱，以及自动荧光/比色法生物指示剂读取器（用于快速判读）。
物理/化学指示剂读取设备： 通常为目视判读，部分特定指示剂可能需要光密度计等。
环境试验舱/灭菌柜： 本身需具备精确控制和记录关键参数（温度、湿度、压力、气体注入/浓度、时间）的能力，其传感器也需要定期校准。

主要检测方法

暴露灭菌的效果验证通常采用以下方法组合：

空载热分布 (Empty Chamber Temperature Distribution)： 在灭菌舱未装载产品的情况下，放置多点温度传感器，运行灭菌程序（但不注入灭菌剂）。目的是确认灭菌舱本身的温度均匀性和控制性能。
负载热穿透 (Loaded Chamber Temperature Penetration & Distribution)： 在灭菌舱满载代表性产品或模拟负载的情况下，在负载内部最难加热/灭菌的位置（冷点）以及舱室空间关键点放置温度传感器。运行完整的灭菌程序（包括注入灭菌剂）。这是验证实际生产条件下温度分布和穿透能力的关键测试。
灭菌剂浓度分布测试： 在负载状态下，在舱内空间及负载内部（尤其是冷点）放置采样点，利用GC、IR或专用传感器等设备，在整个暴露阶段（特别是注入结束、暴露中期、暴露结束）多点、多次采样并测量灭菌剂浓度，验证其分布均匀性和维持水平。
湿度分布测试： 类似温度分布测试，在负载状态下多点监测湿度。
生物指示剂挑战试验： 在负载热穿透和浓度分布测试的同时，将生物指示剂放置在预先通过热穿透/浓度分布测试确定的最难灭菌位置（通常是温湿度最低、浓度最难达到的点）。暴露灭菌后，按标准方法进行培养和判读（通常要求所有BI均无菌生长）。
半周期法 (Fractional Cycle)： 在工艺开发或再验证中常用。运行一个比常规灭菌周期短的周期（如一半时间），然后进行BI挑战试验。如果此半周期能完全杀灭BI，则证明全周期具有非常高的SAL（远低于10⁻⁶）。用于确定或验证灭菌工艺的效力。

遵循的核心检测标准

暴露灭菌的检测活动必须严格遵循国际和国家标准、药典及行业指南，确保合规性和科学性：

ISO 11135:2014 (Sterilization of health-care products - Ethylene oxide - Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices)：环氧乙烷灭菌的全球核心标准，详细规定了暴露阶段所有关键参数的验证要求（包括物理参数测定和BI挑战）。
ISO 14937:2009 (Sterilization of health-care products - General requirements for characterization of a sterilizing agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices)：对灭菌剂特性和灭菌工艺开发、验证及常规控制的通用要求。
ISO 11138 系列 (Sterilization of health-care products - Biological indicators)：规范了各类灭菌方式（包括EO、蒸汽、干热、H₂O₂等）所用生物指示剂的要求、试验方法和标签。
ISO 14161:2009 (Sterilization of health-care products - Biological indicators - Guidance for the selection, use and interpretation of results)：生物指示剂选择、使用和结果判读的指南。
ISO 18472:2018 (Sterilization of health-care products - Biological and chemical indicators - Test equipment)：生物和化学指示剂测试设备的要求。
中国药典 (ChP)：相关附录（如灭菌法、生物指示剂指导原则）对灭菌工艺验证有规定。
GB 18279 系列 (医疗保健产品灭菌环氧乙烷)：中国国家标准，内容与ISO 11135协调一致。
FDA 指南：美国食品药品监督管理局发布的相关指南文件（如Guidance for Industry: Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products）。
AAMI TIR 系列技术报告：如TIR16等，提供更详细的实践指导和解释。