重复接触全身毒性试验（亚慢性全身毒性）检测概述
重复接触全身毒性试验（Repeated Dose Systemic Toxicity Study），特别是亚慢性全身毒性试验（Subchronic Systemic Toxicity Study），是毒理学安全评价体系中至关重要的环节。该试验旨在评估受试物质在中等暴露时长（通常在14天至90天之间，常见的为28天或90天，具体取决于法规要求和产品类型）内，通过特定途径（如口服、吸入、皮肤接触或注射）反复接触后，对生物体（通常选用啮齿类和非啮齿类实验动物）产生的潜在不良健康影响。其核心目标是识别在单次急性毒性试验中可能无法观察到的累积毒性效应、靶器官毒性、生理功能变化、恢复能力以及潜在的致癌性初步迹象（如在90天研究中）。这类试验对于评估药品、医疗器械、化学品、农药、化妆品原料等产品的安全性，预测人类长期或重复使用时的潜在风险，以及制定安全暴露限值（如NOAEL - 未观察到有害作用水平）具有不可替代的作用。
主要检测项目
亚慢性全身毒性试验涵盖广泛的观察和检测终点，以全面评估受试物质对机体多系统和器官的影响，主要包括：
1. 临床观察： 每日观察动物的死亡率、发病情况、行为活动（如运动协调性、反应性）、精神状态（如冷漠、兴奋）、皮毛状态、眼睛状况、分泌物（如唾液、鼻液）以及排泄物（粪便性状、尿量颜色）等。
2. 体重与摄食/饮水： 定期（通常每周1-2次或更频繁）测量动物体重、食物消耗量和饮水量，计算食物利用率（体重增长/食物消耗）。这是评价总体健康状况和潜在毒性的敏感指标。
3. 功能观察组合（Functional Observational Battery, FOB）： 在试验期间特定时间点（如给药前、给药中期、给药末期）进行系统的神经行为学检查，评估感觉、运动功能、自主神经系统活动和中枢神经系统状态。
4. 眼科检查： 在试验开始前和结束时，使用检眼镜等设备对动物进行眼睛检查，评估受试物对眼睛的潜在刺激性或毒性。
5. 血液学检查： 试验结束时采集血液样本，检测红细胞、白细胞及其分类计数、血红蛋白浓度、红细胞压积、血小板计数、凝血时间等，评估造血系统功能和凝血状态。
6. 临床生化检查： 试验结束时采集血清或血浆样本，检测电解质（钠、钾、钙、氯、磷等）、糖、脂类、肝功指标（如丙氨酸氨基转移酶/ALT、天冬氨酸氨基转移酶/AST、碱性磷酸酶/ALP、总胆红素、总蛋白、白蛋白）、肾功指标（如尿素氮/BUN、肌酐/CREA、尿酸）、重要酶类（如乳酸脱氢酶/LDH、肌酸激酶/CK）等，评估肝、肾、胰腺等主要器官功能及代谢状态。
7. 尿液分析： 试验结束时收集尿液样本，进行外观、体积、比重、pH值、蛋白质、葡萄糖、酮体、胆红素、尿胆原、潜血、沉渣镜检（细胞、管型、结晶等）分析，辅助评估肾功能和泌尿系统状况。
8. 大体解剖： 试验结束时安乐死动物，进行系统的大体剖检，观察所有器官和组织的异常（如颜色、大小、质地、肿块、粘连、积液等），并准确称量主要器官（脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、性腺等）的绝对重量，计算相对重量（器官重量/体重），作为器官毒性的重要指示。
9. 组织病理学检查： 这是亚慢性毒性试验的核心终点。收集所有重要的器官和组织（通常包括上述称重器官以及气管、食管、胃、小肠、大肠、胰腺、膀胱、淋巴结、垂体、甲状腺、甲状旁腺、坐骨神经、骨髓、皮肤、注射部位/接触部位等），经固定、脱水、包埋、切片、染色（如H&E染色）后，在光学显微镜下由病理学家进行详细的显微结构检查，识别、描述和评估组织损伤、炎症、增生、坏死、纤维化、肿瘤性病变等变化。这是确定靶器官毒性和作用机制的关键。
10. 恢复期观察（可选，但常用于关键研究）： 部分动物在停止给药后继续饲养一段时间（如14天或28天），进行相应的观察和检测，以评估观察到的毒性效应的可逆性或持续性。
核心检测仪器
亚慢性毒性试验依赖于一系列精密的仪器设备来保证数据的准确性和可靠性：
1. 动物饲养与环境控制： 具有独立通风笼具（IVC）系统的动物房，配备精确的温度、湿度、光照和通风控制系统、饲养笼具、饮水系统。
2. 给药设备： 精确的灌胃针和注射器（口服给药）、吸入染毒设备（如全身暴露仓、头鼻暴露系统）、皮肤敷贴装置（经皮给药）、微量输液泵（静脉给药）。
3. 体重与摄食测量： 高精度电子天平（用于动物体重、器官重量、食物重量）。
4. 血液学分析仪： 全自动血液分析仪（血细胞计数仪）、血凝分析仪。
5. 临床生化分析仪： 全自动生化分析仪（用于血清/血浆生化指标检测）。
6. 尿液分析仪： 尿液干化学分析仪、尿液沉渣分析仪。
7. 眼科检查设备： 间接检眼镜、裂隙灯显微镜。
8. 大体解剖设备： 解剖台、手术器械套装、电子天平（器官称重）。
9. 组织病理学设备： 组织固定和脱水设备（如自动组织脱水机）、包埋机、切片机（石蜡切片机、冷冻切片机）、染色工作站（自动或手动）、光学显微镜（带摄影系统）、数字玻片扫描仪、图像分析系统。
10. 数据管理系统： 实验室信息管理系统（LIMS）用于采集、存储和管理所有试验数据。
11. 功能观察组合工具： 各种用于评估神经行为的标准化工具（如握力计、旋转棒、开阔场设备、听觉/痛觉刺激器等）。
标准检测方法
亚慢性全身毒性试验的实施严格遵循国际通用的标准化实验程序：
1. 试验设计： 采用随机分组原则，设立阴性对照组（溶剂/赋形剂）、受试物组（至少3个递增剂量组，其中高剂量应能诱导明显毒性但不导致过多死亡，中剂量应能观察到轻微毒性效应，低剂量应接近或高于预期人暴露量但不应出现毒性 - 旨在确定NOAEL）。通常每组啮齿类动物数≥10只/性别，非啮齿类（如犬）≥4只/性别。试验时长通常为28天或90天。
2. 给药/暴露： 根据受试物的预期接触途径（口服灌胃、静脉注射、皮下注射、吸入、皮肤涂抹等），按照设计好的剂量水平和频率（通常每天一次，每周7天或5天），在标准化的条件下对动物进行重复给药或暴露。严格控制给药体积、暴露浓度和时长。
3. 临床观察与记录： 严格按照试验方案规定的时间点和方法进行所有项目的观察和记录，确保客观、准确、一致。
4. 样本采集： 在试验结束时（及恢复期结束时）对禁食动物进行人道安乐死，按照标准操作规程（SOP）采集血液、尿液，并进行系统的大体解剖和组织取材。样本需清晰标识并妥善保存。
5. 实验室检测： 所有血液学、临床生化和尿液分析均在经过验证的仪器上，按照既定的SOP和良好实验室规范（GLP）要求进行。
6. 病理学检查： 组织病理学检查采用“盲法”（病理学家不知晓分组信息）进行。所有发现的病变均使用标准化的术语（如INHAND、STP指南）进行描述和分级。最终进行分组比对分析。
7. 数据统计与评价： 对所有定量数据（体重、摄食量、器官重量、血液生化等）进行适当的统计学分析（如方差分析ANOVA，Dunnett's
CMA认证
检验检测机构资质认定证书
证书编号：241520345370
有效期至：2030年4月15日
CNAS认可
实验室认可证书
证书编号：CNAS L22006
有效期至：2030年12月1日
ISO认证
质量管理体系认证证书
证书编号：ISO9001-2024001
有效期至：2027年12月31日
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