一、检测核心意义与标准依据
原料药的晶型（多晶型、溶剂合物、无定形态）直接影响其 溶解度、稳定性 及 生物利用度。XRD检测是鉴别晶型、验证工艺一致性的核心手段，需符合以下标准：
- 中国药典2020版：四部通则（X射线衍射法，通则0451）；
- USP-NF 2023：通则<941>（Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids）；
- ICH Q6A：新原料药质量标准（晶型控制要求）；
- ISO 22412:2021（纳米材料晶型分析指南）。
二、检测流程与操作规范
1. 样品制备
| 步骤 |
操作要点 |
| 研磨处理 |
避免过度研磨（防止晶型转变），玛瑙研钵轻磨至200目（75μm）→ 过筛确保均匀性； |
| 装样 |
玻璃样品架或零背景硅片→ 样品表面平整无择优取向（避免压片过紧）； |
| 湿度控制 |
易吸湿样品需在干燥箱（湿度≤30% RH）中操作，或使用密封样品池。 |
2. 仪器参数设置
| 参数 |
推荐值 |
备注 |
| X射线源 |
Cu-Kα（λ=1.5406 Å） |
电压40kV，电流40mA（常规分析）； |
| 扫描范围（2θ） |
5°~50°（广角扫描）或根据目标峰调整 |
步长0.02°，停留时间1s/步； |
| 检测器 |
一维阵列探测器（LynxEye）或二维探测器 |
二维探测器适用于快速扫描（1min/样品）。 |
3. 数据采集与分析
- 基线校正：扣除空气散射背景（软件自动或手动拟合）；
- 峰位标定：使用标准硅粉（2θ=28.443°）校准仪器角度；
- 晶型匹配：
- 对比已知晶型标准PDF卡片（ICDD数据库或自制标准）；
- 计算特征峰位置偏差（允许±0.1° 2θ）；
- 定量分析（多晶型混合时）：
- Rietveld全谱拟合（软件：TOPAS、Jade）；
- 计算各晶型质量分数（误差≤5%）。
三、关键判定标准与报告输出
1. 晶型一致性判定
- 主峰匹配：至少3个特征峰（2θ值、相对强度）与标准谱一致；
- 无未知峰：无未识别衍射峰（可能提示新晶型或杂质）；
- 半峰宽（FWHM）：≤0.2°（2θ）表明结晶度良好（无定形态表现为宽化馒头峰）。
2. 检测报告内容
- 原始XRD谱图（标注特征峰及对应晶面指数）；
- 晶型鉴定结论（如“符合Form I晶型，JCPDS 00-123-4567”）；
- 定量结果（多晶型混合时）；
- 仪器参数及校准记录。
四、常见问题与解决方案
| 问题现象 |
可能原因 |
解决方案 |
| 衍射峰强度异常低 |
样品量不足或取向效应 |
增加样品量（填充深度≥0.5mm），旋转样品台（消除择优取向）； |
| 基线漂移严重 |
非晶成分或荧光背景 |
增加滤波片（Ni滤片），或改用单色器； |
| 未知峰出现 |
新晶型或溶剂残留 |
结合TGA/DSC分析（验证是否溶剂合物），重新结晶并检测； |
| 重复性差 |
研磨不均匀或湿度影响 |
标准化研磨流程，使用湿度控制样品池； |
五、前沿技术拓展
1. 变温XRD
- 温度范围：-150℃~500℃（Linkam冷热台）；
- 应用：研究晶型转变温度（如多晶型I→II相变点测定）。
2. 同步辐射XRD
- 高亮度光源（分辨率Δd/d≤0.0001），适用于 微量样品（mg级）或 纳米晶 分析。
3. 原位XRD
- 实时监测 湿法制粒、冷冻干燥 等工艺中的晶型动态变化。
六、应用案例解析
案例1：仿制药晶型一致性验证
- 问题：某原料药仿制品溶出度不符原研药；
- 检测：XRD显示原研药为Form I（特征峰12.5°, 16.8°, 25.3°），仿制品含Form II（主峰14.2°）；
- 改进：调整结晶工艺（降温速率减缓）→ 获得纯Form I晶型。
案例2：无定形态定量分析
- 需求：评估喷雾干燥产物的无定形含量；
- 方法：Rietveld拟合（结晶相Form A + 无定形背景）→ 无定形占比23±2%；
- 验证：DSC检测Tg值与XRD结果一致。
七、设备与标准物质推荐
| 设备/耗材 |
推荐型号 |
功能特点 |
| X射线衍射仪 |
Bruker D8 Advance |
全自动测角仪，二维探测器VÅNTEC-1 |
| 标准硅粉 |
NIST SRM 640d |
2θ校准基准（28.443°） |
| 零背景样品架 |
零背景硅片（Bruker AXS） |
消除基底干扰，适合微量样品 |
通过系统化XRD检测，可确保原料药 晶型一致 且 工艺可控，建议企业建立 “工艺-检测-数据库”联动体系，结合 原位分析技术 与 计算模拟（如晶型预测软件）提升研发效率。
CMA认证
检验检测机构资质认定证书
证书编号：241520345370
有效期至：2030年4月15日
CNAS认可
实验室认可证书
证书编号：CNAS L22006
有效期至：2030年12月1日
ISO认证
质量管理体系认证证书
证书编号：ISO9001-2024001
有效期至：2027年12月31日
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