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原料药的X射线衍射（XRD）检测

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发布时间：2025-03-12 15:16:36 更新时间：2025-03-11 15:17:17

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作者：中科光析科学技术研究所检测中心

原料药的X射线衍射（XRD）检测是药物晶型分析、多晶型鉴别及质量控制的关键手段，直接关系到药物的理化性质（如溶解度、稳定性）及生物利用度。以下是基于 ICH Q6A（新原料药质量标准）、USP <941>（X射线衍射法通则） 及 EP 2.9.33（欧洲药典XRD方法） 的系统化检测方案：

一、检测目的

晶型鉴定：确认原料药晶型与目标晶型（如晶型I、II）一致；
多晶型筛查：检测是否存在非目标晶型或混晶现象；
结晶度评估：定量分析原料药中结晶相与非晶相比例；
批次一致性：验证不同生产批次晶型稳定性。

二、核心检测参数与条件

参数	典型设置	标准依据
X射线源	Cu Kα（λ=1.5406 Å），电压40kV，电流40mA	USP <941>
扫描范围（2θ）	5°~50°（广角）或根据晶型特征调整	EP 2.9.33
步长与时间	0.02°步长，0.5~2秒/步	ICH Q2(R1)
样品制备	粉末过200目筛，平整压片（无择优取向）	ISO 20203:2015

三、检测流程

1. 样品制备

研磨：使用玛瑙研钵轻研至无结块（避免晶型转变）；
装样：将粉末均匀填充至样品架，刮平表面（厚度约1mm）；
校准：加入标准物质（如Si NIST 640c）验证仪器精度。

2. 数据采集

仪器校准：调整测角仪零点、探测器灵敏度；
扫描模式：连续扫描或步进扫描（高分辨率需求）；
环境控制：恒温（25±1℃），湿度≤40%RH（避免吸湿影响）。

3. 数据分析

峰位匹配：比对实测谱图与标准晶型PDF卡片（ICDD数据库）；
结晶度计算：结晶度(%)=I结晶I结晶+I非晶×100结晶度(%)=I结晶+I非晶I结晶×100 （II为特征峰积分强度）
定量分析：Rietveld精修法计算多晶型比例（误差≤2%）。

四、关键检测设备与工具

设备/工具	用途	推荐型号/品牌
X射线衍射仪	晶体结构数据采集	Bruker D8 Advance（Cu靶）
样品制备套件	粉末研磨与装样	McCrone Micronizing Mill
数据分析软件	谱图处理与晶型匹配	Jade 2020（MDI）、HighScore Plus
标准物质	仪器校准与方法验证	NIST 640c（硅）、LaB6（波长标定）

五、国际与药典标准对比

参数	USP <941>	EP 2.9.33
扫描范围 5°~40°（常规）	5°~50°（广角）	5°~50°（通则 0451）
晶型匹配要求主峰偏差≤0.1° 2θ	主峰偏差≤0.05° 2θ	主峰偏差≤0.1° 2θ
结晶度报告需标注方法（如基线法）	需定量非晶相比例	需注明检测条件与算法

六、常见问题与解决方案

问题	可能原因	解决方案
峰位偏移	样品制备不当（择优取向）	重新研磨，旋转样品台消除取向
基线漂移	非晶相散射或仪器噪声	扣除空气散射背景，延长计数时间
多晶型混淆	晶型相似或混晶	结合DSC/TGA验证，提高扫描分辨率
强度异常	样品厚度不均或吸收效应	优化装样密度，使用薄层样品架

七、检测报告与合规性

报告内容：
- 原料药名称、批号、检测条件（波长、扫描范围）；
- 特征峰列表（2θ、d值、相对强度）及晶型匹配结果；
- 结晶度/多晶型定量数据（如适用）；
- 结论（如“符合USP <941>对晶型I的鉴别要求”）。
法规要求：
- ICH Q6A：需明确晶型控制策略（如多晶型限度≤5%）；
- GMP合规：仪器需定期校准（年度PQ），方法需验证（精密度、专属性）。