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化合物溶解度及稳定性测定

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发布时间：2025-03-13 10:49:42 更新时间：2025-03-12 10:51:16

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作者：中科光析科学技术研究所检测中心

化合物溶解度及稳定性测定是药物研发、材料科学及化工生产中的核心环节，需结合 热力学分析、动力学评估及仪器检测技术 进行系统性研究。以下是基于 USP <1236>（溶解度测定）、ICH Q1A（稳定性测试指南） 及 ISO 11358（热重分析） 的标准化流程：

测定方法	适用场景	关键步骤	判定标准
摇瓶法（Shake-flask）	常规溶解度筛选（水、有机溶剂）	1. 过量化合物加入溶剂，恒温（25℃）振荡24h；2. 离心过滤，HPLC/UV测定上清液浓度	平衡浓度重复性RSD≤5%
平衡溶解度法	精确溶解度（pH依赖性、温度梯度）	1. 配制不同pH缓冲液（pH 1.2~~12.8）；<br>2. 恒温摇床（5℃~~60℃）平衡48h；3. 核磁共振（NMR）定量溶解相	IUPAC推荐方法（ISO 11357）
动态光散射（DLS）	纳米制剂/难溶化合物分散性评估	1. 分散体系（水/表面活性剂）超声处理；2. 测量粒径分布（Z-average≤200nm）	多分散指数（PDI）≤0.3
共溶剂增溶法	提高难溶药物溶解度（如DMSO辅助）	1. 梯度添加共溶剂（5%~50% v/v）；2. 绘制溶解度-共溶剂浓度曲线，计算LogP	符合Hildebrand溶解度参数理论

测试类型	检测参数	实验条件	判定标准
加速稳定性测试	降解产物、主成分含量变化	40℃/75% RH，0/1/2/3/6月取样，HPLC分析	ICH Q1A：主成分含量≥95%初始值
光稳定性测试	光解产物与颜色变化	1.2×10⁶ Lux·h光照（ICH Q1B），UVA/UVB照射	无可见变色，降解物≤0.2%
热重分析（TGA）	热分解温度与失重曲线	升温速率10℃/min，氮气氛围（25℃~600℃）	分解温度（Td）≥150℃（药物）
氧化稳定性测试	氧化降解产物（如过氧化物）	1. 加速氧化（40℃/75% RH + 0.1% H₂O₂）；2. LC-MS鉴定氧化产物（如N-氧化物）	主成分保留率≥90%

设备/工具	用途	推荐型号
HPLC-UV/MS	溶解度与降解产物定量分析	Agilent 1260 Infinity II + 6120 Quadrupole
动态光散射仪（DLS）	纳米颗粒粒径与分散性测定	Malvern Zetasizer Nano ZS
差示扫描量热仪（DSC）	熔点、结晶度与多晶型稳定性评估	TA Instruments DSC 250
稳定性试验箱	温湿度控制（ICH加速条件模拟）	Binder KBW 240（-10℃~90℃）

溶解度建模：
- Hansen溶解度参数：计算化合物与溶剂的δd（色散力）、δp（极性力）、δh（氢键力）三维参数，预测最佳溶剂体系；
- NRTL方程：关联溶解度-温度关系，优化结晶工艺。
稳定性动力学分析：
- Arrhenius方程：根据加速试验数据推算室温（25℃）下的有效期（t₉₀）： ln⁡k=ln⁡A−EaR⋅1Tlnk=lnA−REa⋅T1 （k：降解速率常数；Ea：活化能；R：气体常数；T：绝对温度）

问题现象	可能原因	改进策略
溶解度数据波动大	未达溶解平衡或结晶析出	延长平衡时间至72h，添加抗晶剂（如PVP）
降解产物不明	光/热诱导的复杂副反应	联用HPLC-HRMS进行结构鉴定，优化保护剂（BHT/氮气氛围）
纳米体系聚集	表面电荷不足或粒径分布宽	调整表面活性剂（如Poloxamer 188），超声均质化
多晶型转化	温湿度变化诱导晶型转变	通过DSC筛选热力学稳定晶型，包衣隔离湿度

应用领域	检测重点	参考标准
药物开发	生物利用度预测（BCS分类）	FDA Guidance on BCS Classification
农药制剂	乳液稳定性（ASTM D3707）	CIPAC MT 36（乳液稳定性测试）
电子化学品	高温储存后粘度/电导率变化	IPC-TM-650（电子材料可靠性测试）
食品添加剂	光照变色与风味稳定性	FAO/WHO JECFA（食品添加剂评估）